Những người bản xứ Bắc Mỹ là những cư dân đầu tiên ở bên cạnh hồ sau khi nước đóng băng rút. Bằng chứng khảo cổ đã phát hiện ra một vài giai đoạn khác nhau về lịch sử văn hóa, bao gồm: truyền thuyết Bắc Plano Palaeoindi (8,000 năm trước), Shield Archaic (6,500), truyền thuyết Arctic Small Tool và truyền thuyết Taltheilei Shale (2,500 năm trước). Mỗi nền văn hóa lại để lại một dấu ấn riêng biệt trong hồ sơ khảo cổ học dựa trên loại hoặc kích thước đồ nghề bằng đá.[6]

Hồ Slave Lớn có mặt trên bản đồ Châu Âu khi đang xuất hiện ngành thương mại lông thú ở phía Tây Bắc của vịnh Hudson vào giữa thế kỉ 18. Cái tên "Slave Lớn" đến từ những người da đỏ bộ lạc Slavey, một trong số những bộ lạc Athapaskan sống dọc bờ biển phía Nam thời điểm đó. Vì những nhà thám hiểm người Pháp buôn bán trực tiếp với thương nhân Cree, hồ lớn được gọi theo tiếng Pháp là "Grand lac des Esclaves", mà sau này dịch sang tiếng Anh là "Great Slave Lake" - Hồ Slave Lớn.[7]

Nhà thương nhân lông thú Anh quốc Samuel Hearne đã khám phá ra Hồ Slave Lớn năm 1771 và vượt qua hồ đóng băng mà ông đặt tên là Hồ Athapuscow. Từ 1897-1898, một cư dân vùng biên giới Charles "Buffalo" Jones di chuyển đến Vòng Bắc Cực, nơi nhóm của ông trú đông trong một chiếc cabin mà họ xây dựng gần Hồ Slave Lớn. Những thành tích của ông và phát đạn của nhóm đẩy lui một con sói đang đói gần Hồ Slave Lớn được Ernest Thompson Seton và Edward Alexander Preble xác nhận năm 1907 khi họ phát hiện ra những dấu tích của các con vật trong chiếc cabin bị bỏ hoang.[8]